Det store pestudbrud (1664–1666) var den sidste store epidemi af byldepest at forekomme i Kongeriget England (moderne dag Storbritannien). Det er sket i århundreder tidsrum af den anden pandemi, en udvidet periode af intermitterende byldepest epidemier, som begyndte i Europa i 1347, det første år af den "sorte død" og varede indtil 1750.

Det store pestudbrud dræbt en anslået 100.000 mennesker, ca. 20% af Londons indbyggertal. Byldepest er en sygdom forårsaget af Yersinia pestis bakterien som overføres normalt gennem bid af en inficeret flea, prime vektoren for Y. pestis.

1654–1666 Epidemien var på en langt mindre skala end den tidligere "sorte død" pandemi; Det blev husket bagefter som den "store" pestudbrud kun fordi det var den sidste omfattende udbrud af byldepest i England under fire hundrede års timespan af den anden pandemi.